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2018年干货总结:如何应对靶向治疗各种耐药性

人阅读 位置:首页 > 糖尿病药物 > 正文 | 时间:2021-04-26 作者:未知 善财神

在昨日的文章中,我们总结了标的靶向药物,包括正在研究和目前市场上的标的。今日,小编对靶药抗药性治疗后进行初步总结。

EGFR的常见突变位点出现在外显子18、19、20和21。最常见的有两种,第一种是外显子19缺失(19del,45%),第二种是外显子21 L858R突变(40-45%)。对于两种突变的肺癌患者,最新的NCCN指南推荐第一代EGFR抑制剂易瑞沙、特罗凯和第二代EGFR抑制剂阿法替尼。而国药凯美纳在CSCO指南中也建议一线治疗。

EGFR罕见突变:除19/21突变外,EGFR突变患者还有3种罕见突变,如g719x(外显子18)、s768i(外显子20)和l861q(外显子21)。对于这三种突变,吴义龙教授推荐阿法替尼,但阿法替尼对T790M突变和外显子20插入突变的患者控制效果较差。另外,2018asco报道9291对这种异常突变有很好的治疗效果,因此也可以作为药物的选择。

egfr20-ins插入突变:egfr20外显子插入突变是第三类EGFR突变,发生率约为4%,多见于亚洲人、女性、非吸烟人群和腺癌人群。目前已发现122例egfr20外显子插入突变,其中最常见的突变为asp770×Asn771ins,egfr20ins突变对全身TKI影响不大。然而,目前还没有针对egfr20外显子插入突变的药物被批准。许多研究正在进行中。可用的治疗方案如下:

TKI靶向药物患者大多在第一代1-2年内,会出现耐药性,肿瘤进展。耐药机制包括:①60%的患者是继发耐药突变T790M突变所致;②旁路激活,如c-met扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌、上皮向间皮细胞转化(EMT);④下游信号通路激活,如BIM多态性,导致EGFR-TKI的产生。EGFR-TKI的原发性耐药直接被mapk1扩增激活。最常见的耐药机制是egfr20外显子T790M突变。一旦T790M突变,三代TKI、azd9291(OSI替尼)即可使用泰瑞莎。此外,met扩增也是TKI抗性的机制之一。如果基因检测显示met扩增或突变,可以用克唑替尼治疗。有些患者可能会转化为小细胞肺癌,而化疗方案为此需要结合小细胞肺癌进行治疗,如Ep。当然,在没有任何靶向药物选择的情况下,回归化疗很重要。目前方案比较明确,没有进一步说明。

如上图所示,9291仍伴有多种耐药原因,如c797s二级共生突变、其他旁路激活等,治疗方法仍采用因子分解法。

1经基因检测,当c797s突变为反式突变时,可与9291易瑞沙或特罗凯联合使用。如果c797s突变为顺式突变,可根据患者的身体状况进行化疗或pD1/pDL1免疫治疗。也有西妥昔单抗联合百加替尼治疗顺式突变患者的试验。如果T790M突变丢失,且仅存在c797s突变,TKI可单独使用。

2在基因检测中出现Met扩增,9291与克唑替尼/卡博替尼联合应用可获得较好的效果。

3为了检测HER2突变,我们可以选择阿法替尼。对于HER2扩增,可以使用tdm1或拉帕替尼。

49291组合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼可检测到Ras/bras突变。

5当检测到FGFR1突变时,9291与尼达尼布或Deli替尼结合。

6当检测到BRAF突变时,9291联合达拉非尼可以使用。

7当检测到pi3ca突变时,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司。

8当病理检查发现患者已转化为小细胞时,可选择9291联合足叶乙甙。此外,eai045等新型EGFR药物也在测试中。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因在非小细胞肺癌中的突变率仅为3%-8%,在亚洲年轻的非吸烟腺癌患者中更为常见。常见的突变形式是EML4-ALK融合。ALK突变被称为“钻石突变”,因为有许多靶向药可以被选择,有些靶向药可以逆转最后一个靶向药的抗性,因此它们可以获得更多的生存时间。今天,我将总结五种常见的ALK-TKI抑制剂。第一代是第一代ALK抑制剂克唑替尼(克唑替尼),其次是第二代ALK抑制剂ceritinib(色瑞替尼)、alectinib(艾乐替尼)和brigatinib(布加替尼),以奥希替尼哪里购买

及第三代ALK抑制剂lorlatinib(劳拉替尼)

对于ALK阳性的NSCLC患者,首选的治疗方法是克唑替尼,它不强进入大脑。如果出现耐药性,应考虑第二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。布里加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,能强烈抑制ALK的l1196m突变和EGFR的T790M突变。根据Alta试验,FDA批准百加替尼治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者,这些患者在治疗期间进展或不能耐受克唑替尼。

劳拉替尼是第三代靶向ALK的药物,可抑制对克唑替尼耐药的9个突变,对第二代TKI耐药后仍有较高疗效。同时,劳拉替尼还具有很强的血脑屏障通透性,很强的入脑作用,特别适用于其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已授予氯雷他尼突破性治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者谁曾接受过一个或多个ALK抑制剂。

当然,小编要提醒大家的是,这些第一代、第二代、第三代的药物其实对ALK激酶突变都有自己的抑制能力,有经济能力的时候就应该慎重分配。

约2%的NSCLC患者和2%的肺腺癌患者存在ros1融合,与ALK基因突变相似。ros1基因突变的患者多为年轻、不吸烟的肺癌患者,且多为肺腺癌。在非小细胞肺癌中发现Ros1与14个基因融合,最常见的融合形式是cd74-Ros1融合。

除克唑替尼外,FDA批准用于治疗ros1融合的药物包括色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、恩曲替尼、tpx005和ds-6051b

克唑替尼在治疗ros1融合时,如靶向药,耐药性不可避免。常见的耐药机制有:ros1激酶结构域突变、拷贝数扩增、c-kit或KRAS基因突变等其他信号通路的激活、耐药原因不明等。下图为ros1激酶区突变引起的克唑替尼抗性,如图所示:

肺癌中间皮转化因子(MET)基因异常有三种形式:外显子14突变。研究发现,met基因第14外显子的缺失主要发生在非小细胞肺癌,尤其是肺肉瘤样癌和腺癌。肺腺癌中met基因突变率约为3~4%,肺肉瘤样癌中met基因突变率高达22%。、EGFR、ALK、KRAS等是肺癌形成的明确驱动基因,在肉瘤样肺癌中检出率高;扩增,在肺腺癌中发病率仅为1%,但EGFR获得性耐药患者中约有15%-20%能检测到met扩增,这是TKI抵抗的重要机制;蛋白过表达肺腺癌的发病率高达65%,通常是其他驱动基因激活后的继发事件,从而促进肿瘤的生长。目前治疗met基因异常的药物很多,而克唑替尼和卡博替尼在临床上被广泛应用。此外,capmatinib(inc280)、tepotinib、onartuzumab(metmab)、rilotumab、savolitinib等药物已逐步进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验

随着靶向性的发展,研究人员发现met基因异常往往成为其他靶向治疗耐药诱导的旁路激活方式。据统计,met获得性耐药突变的概率在2%~5%之间。细胞表面普遍存在met和EGFR激酶簇的过度表达。它们在细胞表面形成复杂的结构,产生非常规的EGFR信号,可以直接激活EGFR活性而不与ATp结合。因此,在临床治疗水平上,表达EGFR-TKI靶向治疗耐药,而解决这种情况的理想模式是EGFR靶药与met靶药联合应用。

HER2(erbB2)突变是肺癌最常见的驱动突变之一。外显子20(a775)的插入突变在2%的肺癌中检出,其中最常见的是肺癌。流行病学上,它主要发生在不吸烟的年轻患者。目前可用于该类突变的药物有:T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼(吡咯替尼)和博奇替尼。在目前的NCCN肺癌指南中,T-DM1被推荐用于HER2突变的肺癌。

哪些临床试验可用于HER2突变

非小细胞肺癌BRAF突变率为1%~3%,其中50%为brafv600e突变,大部分为腺癌。大多数发生在吸烟的肺癌患者身上。目前,对于BRAFV600E肺癌患者,FDA已批准达拉非尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg QD)治疗。有效orr为64%,疾病控制率为72%,pFS为12个月。此外,达拉非尼和沃罗非尼均用于治疗BRAFV600E突变型肺癌。沃罗菲尼有效率42%,pFS为12个月。Orr和DCR分别为33%和56%。

约1%~2%的NSCLC患者存在RET基因融合,16%的NSCLC患者存在野生型EGFR、KRAS和alk,这在非吸烟者和腺癌患者中更为常见。在EGFR突变的NSCLC患者中也发现RET融合,尤其是kif5b-RET融合,可与EGFR T790M和c797s突变共存,这是EGFR抑制剂的耐药机制之一。NCCN指南建议范德奈德和卡博替尼用于RET阳性NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂blu-667、loxo-292和rxdx-105在治疗RET融合的NSCLC患者中也非常有效!

根据aacr2018公布的数据,19名之前接受过不同治疗方案的RET基因融合患者接受了blu-667治疗,中位治疗时间为个月(~个月)。14例患者的临床资料可评价,其中完全缓解0例,部分缓解7例,病情稳定5例,病情进展2例,orr为50%。

2018asco报告,loxo-292在不考虑RET融合目标的情况下显示出更高的orr。Loxo-292在kif5b-ret融合的NSCLC患者中可达到81%的客观疗效(肿瘤减少30%以上),而在非kif5b-ret融合的NSCLC患者中可达到82%的orr。

Ignyta/Roche先前报告了RET抑制剂rxdx-105的IB期研究结果。对于非kif5b-ret融合肿瘤患者,orr为75%(6/8),而对于kif5b-ret融合肿瘤患者,rxdx-105的orr为0%(0/14)。很明显,rxdx-105不具备覆盖kif5b-ret基因融合的潜力。

KRAS是ras基因家族的主要成员之一,位于EGFR信号通路的下游。KRAS突变在肺癌中非常常见。KRAS基因突变在肺腺癌中约占25%,鳞癌中约占5%。肺癌中KRAS突变似乎与EGFR和alk易位不相容。许多研究表明KRAS突变是影响TKI疗效的不利因素。目前,KRAS基因突变的治疗尚无靶点,各大公司的研究重点也集中在KRAS的下游通路,如MEK、CDK4/6和免疫治疗。具体处理方案如下:

MEK抑制剂曲美替尼联合单药化疗治疗KRAS突变型肺癌

最近的临床前研究表明,阿法替尼可通过errb2途径抑制KRAS突变引起的致癌激活,具有潜在的治疗价值。(详见前天文章)