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21-2019年报:轮换如金,不辜负过去!

人阅读 位置:首页 > 丙肝新药 > 肿瘤药物 > 正文 | 时间:2021-04-27 作者:未知 善财神

去年21日“新版”出版后,为防止“后靶向时代”的到来,应对抗药性后“后靶向时代”的困境,许多战友坚定地选择了我国最早倡导的“小剂量pd1抑制剂+21靶向轮换”,打破了传统局限性是21人自始至终高度质疑EGFR和ALK基因突变,不能使用pD1/pD-L1抑制剂(这与免疫机制的本质不符),独立思考,不断创造生命延续的奇迹和故事。

“世界上没有路。如果有更多的人去,它将成为一条路。

21世纪的草根之路并不孤独。目前,许多医院已经开始酝酿低剂量pD1/pD-L1抑制剂的临床应用。最早引进高浓度维生素C注射方法的三甲医院(广东齐福医院)4年前开始研究小剂量pD1/pD-L1抑制剂的应用。重塑肿瘤微环境而非杀灭肿瘤的思想在我国越来越受到重视。过去,放化疗联合杀伤肿瘤的方法和思路在肺癌领域被彻底颠覆,靶向药和免疫药物成为肺癌抗肿瘤药物联合的主力军。

实践证明,21世纪率先注重肿瘤微环境的改善,走上了肺癌战略和应用创新的正确道路,即在改善“土壤”(肿瘤微环境)的同时,控制“种子”(肿瘤细胞)。

在2014,PD1/PD-L1抑制剂首次登陆香港、澳门和台湾。随着pd1抑制剂opdivo(欧狄沃)2018年在内地上市,标志着国内抗癌已进入免疫时代。无论是否有基因突变限制,21世纪都毫不犹豫地开启并拥抱免疫时代,因为我们相信,有可能将“冷肿瘤微环境”重塑为“热肿瘤微环境”性不仅是免疫,更是未来。

技能和经验可以通过时间和学习来提高,但思想是最顽固和最难改变的。你把药物的重点放在杀伤肿瘤的工具上,也就是抗癌的杀伤肿瘤的方法上(大多数人最后都会失望)。你把药物的重点放在改善肿瘤微环境的工具上,即改善肿瘤微环境的抗癌方法(这是未来)。

2014年至2015年,21完全放弃了“魔药杀瘤祛病”的美好幻想。2016年以来,21成功确立了“改善肿瘤微环境,与癌症长期共存”的新思路。无论未来出现多少代毒品,靶向轮换都是基石和中坚力量,这一点非常重要。以靶向旋转为基础的抗癌系统一旦丧失,抗癌系统很难长期稳定而不崩溃。

从2014年到2019年,我们见证了从传统治疗时代到免疫治疗时代的历程。一路上,我们相互支持,不懈探索。我们不断总结实战成败背后的因果关系,深入探索基层肺癌抗癌的途径和方法,在系统的战略思维框架下,进一步发展“21靶向轮换为基石+肿瘤微环境改善(重塑)”形成了独具特色的21项抗癌体系,保持了创新精神和定向轮流领导的地位。

21我们一直致力于让更多曾经失去信心的晚期肺癌患者超过5年和10年高质量生存的目标。我们在这一点上从来没有动摇过,是坚如磐石!

2014年,一位才华横溢、年轻有为的肿瘤学家为患有脑、肝、骨、肾21种基因突变的晚期肺癌多发性骨转移的樊杰提出了一个惊人的计划:“联合贝伐单抗+特罗凯”。事实上,这个计划在当时(2014年)是非常危险的。其一,过于“激进”,这样的组合在当时还没有写入国内知名的《CSCO肺癌指南》。二是当时贝伐单抗仍属于结肠癌用药范围,肺癌领域也没有医疗保险,也没有药物纳入肺癌治疗范围。

但奇迹发生了:她连续7个月贝伐单抗+特罗凯清理脑、肝、骨、肾转移灶。唯一遗憾的是,图像中仍有一小部分髂骨转移瘤未能完全消失,而其余原发转移瘤未能在图像中找到。

至此,从2014年到2015年,我们开始关注抗血管生成药物的优缺点贝伐单抗

1) VEGF/VEGFR药物(V药物)+EGFR靶向药联合应用是可行的,能够带来更多的价值,这也开启了“V+e”药物联合的经典组合,在未来靶向旋转系统中不可或缺。

2) 贝伐单抗联合EGFR靶向药可在EGFR靶向药早期急剧上升时达到1+1>2的抑瘤效果。

3) 贝伐单抗与特罗凯联用的效果要比贝伐单抗与易瑞沙和凯美纳联用的效果明显得多。近年来,国外许多临床研究证实了这一点。具体原因和机制有待进一步确定。

1) 长期联合应用贝伐单抗和EGFR靶向药(Yi,Te,Kai,9291)会导致患者无法判断EGFR靶向药真正耐药的时间,容易导致后续阶段对抗癌策略的误判。

2) 当贝伐单抗与靶向药单药合用时,效果会大打折扣,甚至适得其反。

3) 长期连续与第一代EGFR药物(Yi、Te、Kai)联合应用,易导致T790M阴性,对后续9291治疗无效。(这还在后续研究中,至少我们发现实战中容易出现21种突变类型。)

4) 它仅被定义为用于抑制肿瘤新生血管的药物,无需进一步定位。

5) 长期联合用药后,一旦突然停药,很容易反弹。

6) 2014年至2017年,该药未纳入医保范围,剂量相对刚性,仅按重量用药;此外,该药价格昂贵,自身特点不适合心脑血管疾病患者,易出血或血栓形成。

2016年至2018年,随着贝伐单抗从结直肠癌药物转为肺癌药物,并在抗肿瘤药物大面积联合化疗、pD1靶向药后,根据以往的实践经验,我们在2019年对贝伐单抗在抗癌中进行了重新定义,这与肺癌指南中的定义有很大不同。

1) 贝伐单抗成为改善肿瘤微环境最重要的守护者之一

贝伐单抗(贝伐单抗,Avastin)是一类重组人IgG单克隆抗体,能特异性结合血管内皮生长因子(VEGF),阻断VEGF与其在内皮细胞表面的相应受体(VEGFR)的相互作用。VEGF的这种拮抗作用可以抑制肿瘤的未成熟血管生成,诱导血管正常化,增加肿瘤的灌注,增加抗肿瘤药物的给药率,抑制肿瘤的生长。

通过以上解释,我们似乎明白了为什么特罗凯靶向药、化疗药物、pd1/pd-l1抑制剂能通过联合贝伐单抗改善血管通透性,抑制新生血管功能,增强这些药物联合入瘤杀伤肿瘤的方式……,但这是真的吗 或许另一个特征贝伐单抗是最关键、最重要的。

事实上,早在2018年,我们就已经确定贝伐单抗在实际应用中是改善肿瘤微环境的重要守护者(点击以下蓝色文章标题阅读):

显然,贝伐单抗与能结合VEGF(配体)的抗血管生成分子靶向药多吉美、阿西替尼、安罗替尼、阿帕替尼、184)和能特异结合VEGF靶向药的普通VEGF R(受体)有本质区别,应从以下几个方面着手:1

血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤新生血管形成中起重要作用。VEGF在大多数恶性肿瘤中高表达。

血管内皮生长因子(VEGF)通常被认为通过三个关键机制发挥其免疫抑制作用:

1) 通过抑制树突状细胞(DC)的成熟,抑制T细胞的增殖和活性。

2) 联合VEGFR可减少肿瘤微环境中T细胞的浸润。

3) 在肿瘤微环境中,通过上调pD-1、CTLA-4、Tim-3和LAG-3,抑制和降低自然杀伤细胞(NK)的细胞毒活性,促进T细胞衰竭,诱导肿瘤微环境中Tregs、MDSCs、巨噬菌体(缺陷)细细胞m2的聚集。此外,缺氧环境下VEGF诱发的肿瘤血管异常也支持了缺氧环境下免疫抑制微环境的形成,抵抗各种免疫监视和肿瘤药物。

上图显示VEGF(vascular endothelial growth factor)是由于EGFR或ALK基因突变引起的异常表达。

富含VEGF的肝脏(最有可能转移)由于VEGF-VEGF的过度表达,是一种免疫抑制的肿瘤微环境,被称为“冷肿瘤微环境”。

VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)抑制DC树突状细胞的成熟,树突状细胞通过抑制T细胞的增殖和活化而影响T细胞,且不能渗入肿瘤微环境。结果创造了以免疫抑制为主的肿瘤微环境(冷肿瘤微环境),支持免疫逃逸,从而导致抗肿瘤、肿瘤增殖、侵袭和侵袭攻击(左侧肝转移的肿瘤微环境就是一个例子)。

但研究表明,贝伐单抗联合用药可阻断VEGF诱导的MDSCs(髓样细胞)和Tregs(调节性T细胞)的扩增,使肿瘤微环境从免疫抑制到免疫释放的重编程成为可能,从而激活抗肿瘤免疫,使其余靶向药成为化疗药物而pd1抑制剂发挥有效作用。目前,许多临床和实际手术都显示了贝伐单抗联合特罗凯,贝伐单抗联合克唑替尼,贝伐单抗联合化疗药物和贝伐单抗联合pd1/pd-l1抑制剂的优良疗效数据。

在这些数据中,我们还发现,当T790M基因出现阴性(-)后,抗EGFR突变靶向药的靶旋转+贝伐单抗也能获得良好的应答数据。这与实战相似。这里的靶标轮换是指21个原靶标轮换3天的循环制方法。

但遗憾的是,在实战中,我们会发现,如果将标准剂量贝伐单抗和相关剂量抗肿瘤药物一起使用,会遇到耐药性反弹,甚至一开始就没有任何应答率(如贝伐单抗联合用药靶向药、化疗药物、免疫药pd1抑制剂。这给了我们一个新的启示,如何更恰当地将贝伐单抗引入改善肿瘤微环境的实际应用中 我们也早在2018年就正式将小剂量抗血管生成药物纳入21轮制(点击下面的蓝色文章标题阅读)

研究和实战证明,长期应用抗血管生成药物还可以破坏肿瘤血管,加重肿瘤内部缺氧,使肿瘤恶化,减少各种肿瘤药物向肿瘤组织的传递,促进肿瘤抵抗,肿瘤细胞通过自噬从微环境中获取营养和能量补充,最终降低抗血管生成药物的实际抗肿瘤作用。另外,以vegf/vegfr为靶点的稳定控制期内肿瘤血管的正常化和肿瘤血管的控制时间非常短。随着抗血管生成药物的不断应用,肿瘤血管会恢复到原来的紊乱状态,从而阻止化疗药物、靶向药物和免疫药物在肿瘤组织中的渗透,降低这些联合药物的疗效。

如何在实战中克服上述缺陷贝伐单抗,一项研究启发我们,提出以抗血管生成为主、小剂量的药物是非常光明的。小剂量的抗血管生成药物能使血管更均匀地正常化,从而更好地实现剩余药物对肿瘤微环境的渗透,促进T细胞在肿瘤微环境中的渗透,更容易实现创建“热肿瘤微环境”(非免疫抑制肿瘤微环境)。

上图显示了高剂量和低剂量(1/4)抗血管生成药物DC101产生的两种相反的肿瘤微环境。

左图为肿瘤免疫抑制微环境(图左),其中肿瘤血管通过使用大剂量抗血管生成药物进行剪切和转移(图左)。肿瘤中的T细胞受到抑制,存在大量的肿瘤共犯(M2巨噬细胞);右图为肿瘤免疫为主的微环境(图右),使用小剂量的抗血管生成药物使肿瘤血管均匀正常化和分布(图右)。通过T细胞浸润监测肿瘤和M1巨噬细胞的存在。这就是为什么我们需要关注巨噬细胞M1和M2在肿瘤微环境中对肿瘤细胞的不同作用。

综上所述,由于以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物仍存在诸多缺陷,如何科学合理地使用贝伐单抗已成为我们需要思考的问题:至少,你应该保证或评估你一起使用的药物的有效性,是否有耐药性;其次,你需要考虑应确保你有血相,无梗塞等基础疾病,凝血指标和D二聚体、血小板至少正常,无出血和血栓形成的危险;最后,你需要知道什么联合用药贝伐单抗更有利于血管正常化,有助于改善肿瘤的微环境(这是最难的)。

2019年,根据前三年积累的实际经验,21自主倡导21靶轮换3天周期+小剂量贝伐单抗试验,取得的效果令人惊讶。尤其是对T790M阴性、9291耐药、脑功能不受控制的患者,其稳定的控制状态更是让我们惊讶。这里的组合包括:

小剂量贝伐单抗+小剂量pd1/pd-l1抑制剂o药;小剂量贝伐单抗+21靶点旋转3天;小剂量贝伐单抗+小剂量化疗;小剂量贝伐单抗+口服化疗药等。

其中,小剂量贝伐单抗+21靶向旋转组合3天;小剂量贝伐单抗+低剂量pd1/pd-l1抑制剂opdivo组合表现令人振奋,解决了9291抗战后多数战友的困境。

3) 贝伐单抗结合2992(阿法替尼)促进T790M由负向正转变的实践启尼拉帕尼

我从来没有发现为什么突变21中的l861q在靶向四步旋转中如此容易,我也没有发现突变21中的L858R为什么原发性CMET抗性型在靶向四步旋转中也比其他旋转方法(如仅2步3步旋转法)更具优势,直到我看到这项研究,我突然明白了。这项研究还解释了一些不同药物联合使用的结果。

以上指出,32例EGFR突变的患者用耐药易瑞沙或特罗凯治疗,其中18例原T790M突变(-)阴性,而2992(阿法替尼)+贝伐单抗联合用药后,发现8例肺癌患者T790M基因由T790M阴性(-)变为T790M阳性(+),这为后续9291 OSI替尼的使用延长了总生存期奠定了基础。

共有60%的T790M阴性肺癌患者在2992(阿法替尼)+贝伐单抗后T790M阴性(-)转为T790M阳性(+)。虽然本研究资料较少,但结合实战,我们发现大多数T790M基因阴性、9291短期耐药和9291的肺癌患者都可以受益于9291+靶向旋转3天周期法,尤其是穿插贝伐单抗的表现更好。去年的文章中也提到了这一点(点击下面的蓝色文章标题阅读):

这就提出了一个问题:如果靶向药耐药,T790M阴性或丢失,9291单药耐药,是否值得贝伐单抗联合用药 如果是为了改善肿瘤的微环境,如何调整贝伐单抗的剂量和频率 如果你想改变,你能得到支持吗

2019年,大量9291名耐药患者逐步受益于21个靶向3天周期和小剂量贝伐单抗的联合用药方法,剂量从100毫升到300毫升不等,都有不同的用法,其中200ml是最常用的剂量;在靶向轮换的3天周期中,2992和299804的互穿为9291例耐药后脑转移患者带来了诸多实际利益,这与互穿的价值密切相关贝伐单抗。同样,小剂量贝伐单抗+小剂量pD1(opdivo)+21靶点旋转3天的3种组合,也使9291名耐药患者从实战中受益。过去从未想过小剂量贝伐单抗能在21靶点轮换3天带来如此高的应用价值,这是“后靶点全耐药时吡非尼酮哪里购买

代”不可或缺的环节。

2019年,随着贝伐单抗在国家医保范围内的逐步扩大和完善,肺癌患者的负担将在费用上进一步减轻。2014年至2019年,我们走过了定位贝伐单抗从杀灭肿瘤到改善肿瘤微环境的历程。一旦我们把贝伐单抗定义为改善肿瘤微环境的作用,你会发现我们的战友可以合理地避免过去使用的贝伐单抗的缺陷和不足,将靶向旋转、化疗、免疫方法和贝伐单抗充分结合起来,不再注重抑制肿瘤新生血管的作用,真正做到了从抗药性的根源入手,积极改善肿瘤微环境。

重要的是将小剂量贝伐单抗整合到21日原有的三天定向轮动周期中,并实现如此高的实际收益,这是我们过去从未预料到的,但这种惊喜将在2019年继续发生。奠基和灵感来自于2014年第一次21突变的范杰的惊人战役!她的实战经历至今仍惠及无数战友。

上述贝伐单抗相关文章参考了相关资料:“贝伐单抗对EGFR恒定性非小细胞肺癌的EGFR TKI激发”、“affinib联合贝伐单抗治疗是否能诱导先前阴性患者T790M的阳性转化”、“抗原治疗的血管正常化犬对免疫抑制基因进行重编程”肿瘤微环境与增强免疫治疗,贝伐单抗联合肿瘤免疫治疗,靶向肿瘤微环境

pI3K/Akt/mTOR通路是一种细胞信号转导通路,参与调节细胞的增殖、存活、分化、粘附、迁移和侵袭。它也是EGFR下游最重要的信号通路之一。该信号通路中的基因一旦癌变,将成为癌细胞增殖、侵袭和转移的重要信号通路。我们经常可以看到基因检测报告提示:pI3K突变、mTOR突变、Akt突变等,说明此pI3K/Akt/mTOR信号转导通路已被激活和丢失,成为肿瘤的帮凶,也成为EGFR靶点特罗凯、易瑞沙、9291、凯美纳耐药的主要原因之一。

另一方面,pi3k/akt/mtor信号通路的激活也会使肿瘤细胞上调pD-L1,进而抑制T淋巴细胞,使T淋巴细胞失活。此功能已在以前的文档中提到。这也意味着pI3K-Akt-mTOR信号转导通路的成功抑制意味着它在肿瘤微环境中对T淋巴细胞的活性起到了积极的作用。

遗憾的是,pi3k/akt/mtor通路在肺癌领域有很多临床应用,但在肺癌领域还没有成功的靶向药物。虽然bkm120和azd6244使我们眼前一亮,但药物的不稳定性和不成熟最终打消了在肺癌领域应用的念头。这迫使我们将目光转向非肺癌领域。过去“治不同病”的成功范例,让肺癌患者受益匪浅。例如,我们可以从肾癌药物184卡博替尼、结肠癌贝伐单抗和肾癌阿西替尼在肺癌领域的成就中得到启发。这些药物最初不是在肺癌领域诞生的。

考虑到药物的成熟度,已经在国内成功上市的mTOR抑制剂依维莫司进入了我们的视野。在过去的肺癌空白癌细胞中,有抑制pI3K-Akt-mTOR信号通路的替代武器。

2016年底,战友“啄木鸟”的母亲不得不进行定向轮换尝试,因为9291在2016年中出现了缓慢的耐药性。在此期间,联合使用2992+依维莫司、9291+依维莫司、多吉美+依维莫司两天循环用药(依维莫司停服一天停服一天,获得了舒适的身体感觉,止痛药物在用药当月开始减少。这显示9291电阻后的依维莫司值。但由于依维莫司的药物特性和口腔溃疡的缺陷,许多对其副作用不能耐受的同志不得不暂停依维莫司的尝试。即使以后采取1天停2天(21靶轮换3天)的方法,口腔溃疡也成了许多同志的心病。应用程序的改进还需要继续。

到2019年,在21靶轮换的3天周期内,依维莫司的剂量将减少并调整到最合理的联合用药位置,受益的同志将越来越多。这不仅体现在第一代靶向药(特、易、凯)和第三代靶向药(9291)EGFR的应用上,也体现在该方法在9291抗药性依维莫司后3天靶向旋转周期的应用成熟上。令我惊讶的是,一位有21个突变和Tp53最危险外显子8的晚期肺癌朋友坚持易瑞沙插入3天循环依维莫司,并成功地易瑞沙在2年以上没有抵抗。

2019年,在21个指标轮换的3天周期中,依维莫司成为不可或缺的一员靶向药,这是21个同志曾经勇敢走出的一条路。

抑制肿瘤细胞pik3-Akt-mTOR信号转导通路的价值不仅在于阻断癌细胞的侵袭、转移和增殖,进而延缓靶向耐药和对靶向耐药的应答;另一个重要价值在于阻断这一通路的激活,同时也阻断了靶向耐药的表达pD-L1在癌细胞中的表达,从而起到一定的改善肿瘤微环境的作用,并有助于避免更多的肿瘤细胞使用流行性药物和贝伐单抗可能被用来解释纳入靶向旋转在“后靶向时代”依维莫司后9291耐药的意义。

以上研究文献是针对非小细胞肺癌靶向pi3k/akt/mtor通路的资料。事实上,数据显示了EGFR靶向药、化疗等多种抑制剂联合pI3K-Akt-mTOR的临床进展和结果。由于这一途径上的药物不仅有依维莫司,而且还有更多的临床研究药物。我很抱歉,如果这些临床方法能被中国原来的靶向旋转正确地接受,可能那么多的临床数据会有很大的不同。然而,无论是否遗憾,这样的研究方向值得我们钦佩。

从2016年底到2019年,已经在靶场轮换6年的啄木鸟妈妈仍然在今天的靶场轮换3天。必须使用依维莫司。而每次使用依维莫司时,中国排名前三的大学老师(杭州大学)总会高兴地告诉我妈妈身体感受的趋势信息。我其实想告诉她:“你妈妈在过去三年依维莫司不断提高的用药经验,让今天这么多晚期肺癌患者受益匪浅。这是一次出人意料的反击。很多次我们都想放弃这个纠结的良药,但最后我们没有放弃。

pI3K-Akt-mTOR在癌细胞中的信号传导通路已完成。那么Ras-RAF-MEK信号通路呢

以上文章参考了以下资料:靶向pi3k/akt/mtor通路在非小细胞肺癌中的应用

缓蚀剂pd1/pd-l1opdivo欧狄沃)深部勘探

多年来,21一直非常看好pd/pd-l1抑制剂opdivo(欧狄沃)在肺癌领域的实际性能和研发风格。尤其是在其早年“傻里傻气”的临床试验中,我没有按预期选择临床肺癌患者的pD-L1表达和TMB筛选条件,书面形式的临床数据远不如竞争对手,以致欧美上市时间滞后,这有点令人意外竞争对手们不断地竞争。是不是“和自己在一起很难” 屡屡落后于竞争对手的速度,药厂的员工工资和巨额研发费用怎么办 企业的市值还有待保持吗 你想爬富士山吗 富士山是最早起源于岛国的药物 瓦拉马萨姆大叔还想停下来购物(后来日本和美国合资学习o药)

事实上,肺癌患者在实际战争中的处境已经发生了上千次的变化。临床筛查条件过于严格的优点是没有崩塌的危险,但却远远达不到药物的目的(挽救更多患者)。在对所有肺癌患者的21次随访中,使用pd1/pd-l1抑制剂(O,K,a)显示O-药物是独特的,并且表现最好。由于所处的位置是广谱的,而临床患者的筛选条件又是“愚顽不化”,很难坚持药物广谱的最早定位和不矛盾。不难发现,纸面上的数据略显贫乏,实战中的口碑和战绩却令人瞩目,令人始料未及。太棒了,opdivo!

自2018年21月在EGFR和ALK基因突变肺癌患者中建立第一个低剂量opdivo欧狄沃)方法以来,我们为pd1/pd-l1抑制剂opdivo(欧狄沃)添加了一些新的研究信息。

pd1/pd-l1抑制剂opdivo(欧狄沃)增加了一些新的研究信息

1) 抗EGFR突变后,T790M阴性(-)优于T790M阳性(+),对pd1抑制剂opdivo欧狄沃反应较好。

无论EGFR突变的患者是否对EGFR产生靶向药耐药,最终的基因检测结果要么为T790M阳性(+),要么为T790M阴性(-),两例对opdivo的应答率如何 我会继续看相关的研究资料。

以上分析来自于对25例EGFR突变肺癌患者服用靶向药耐药单药opdivo(欧狄沃)后8例T790M阳性(+和17例T790M阴性(-)患者的研究,更明显的是,T790M阴性(-)患者的opdivopFS(无进展生存期)优于T790M阴性(-)患者和T790M阳性(+)肺癌患者,甚至是数据的两倍以上。

上图显示,25例EGFR突变肺癌患者靶向药中有9例外显子全序列测定,其中9例(3例对opdivo有应答,6例无应答opdivo。发现3例pd1抑制剂opdivo欧狄沃)患者pD-L1表达接近或高于>50,肿瘤突变负荷较高,如T790M阴性(-)和met扩增均出现。

提示pd-l1>50的T790M阴性患者突变负荷的增加是EGFR突变肺癌患者耐药后单药敏感性opdivo的重要因素。前提是T790M负(-),然后pD-L1可能出现上调,但50%以上不能保证100%。

这提醒我们一个事实,即近一半的EGFR突变的T790M肺癌患者在9291耐药后呈阴性并消失。这也写在我们2019年的文章中,点击蓝色文章的标题阅读:

上图清楚显示,约45%的EGFR突变肺癌患者在9291耐药后发现T790M阴性(-)及其他突变。这实际上接近实战,甚至更接近实战。这也是我欣赏这项研究的原因之一(尽管研究数量不多),这也表明t790阴性(-)使用opdivo欧狄沃)的患者有更高的反应机会,无论是EGFR第一代还是第三代耐药,而此时opdivo有三线或四线解决方案等机会。

但这项研究并不意味着只要T790M阴性(-)或肺癌患者失联就可以单独使用opdivo欧狄沃),更多的未知因素仍然存在,如:什么剂量的体能可以耐受 pD-L1是否需要高表达>50% 基因突变负荷是否达到范围 如果仅满足T790M基因阴性(-)使用opdivo欧狄沃)的要求,应避免哪些风险 事实上,我们在2018年和2019年的文章中都给出了答案(点击下面的蓝色文章标题阅读)

截至目前,21首小剂量opdivo+小剂量贝伐单抗+增强M1巨噬细胞+21靶向旋转已成为一种很强的实用组合。这种结合不需要关注pD-L1的表达和肿瘤基因的突变负荷。

2) 首先应用pd1/pd-l1抑制剂opdivo欧狄沃,然后(补救性)化疗改善了肺癌患者无进展生存期的实际启示。

上图显示Sasebo从日本城市总医院的一项研究中选择了37名肺癌患者,他们全部接受了opdivo欧狄沃)-9名继续治疗opdivo(或o)-其余28名停止了o类药物的治疗-----其中18名情况很差,并转为保守护理治疗-----其他10例接受化疗-----排除1例(共2人)原发性和仍有EGFR突变的肺癌,对8例接受(补救性)化疗的患者进行分析(见下图)。

上图显示,接受opdivo欧狄沃)治疗+随后(补救性)化疗的肺癌患者的pFS(无进展生存率)明显优于单独护理opdivo(欧狄沃)和化疗前停药opdivo(欧狄沃)的肺癌患者的pFS(无进展生存率)生存)

本研究首次在不考虑pD-L1表达的情况下,序贯治疗pD1/pD-L1抑制剂opdivo(欧狄沃)和化疗可提高抗肿瘤活性。其次,化疗可以激活肿瘤微环境中一些尚未完全耗尽的T细胞。

评价:我一直以为只有21个同志有这样的实践经验。日本能有如此出色的研究(虽然研究样本不多),这让人有点吃惊。这类研究与欧美的一些研究数据类似:化疗+pD1/pD-L1抑制剂+铂贝伐单抗,但最大的区别是先opdivo(2周1次)-序贯治疗为补救性化疗(3周1次),这是细节和重点。

2019年,围绕实战的许多同志早就这样做了,取得了很高的效益效果。可以说,受益面非常广。但不同的是,经过5年的抗癌治疗,身体(大多是老年人)负担不起标准剂量的化疗,只能选择低剂量的化疗组合。这就是为什么我欣赏这个来自东亚岛国的研究文件,它确实是独一无二的发现和接近实际的战争。

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原发灶反应良好:原发灶的OSDCR(转移灶总控制率)和OSRR(转移灶总有效率)明显高于其他转移灶,而CIp(累积发生率)明显较低。

肝转移反应最差:OSDCR(转移病总控制率)和OSRR(总有效率)明显低于其他转移灶,CIp(累积发生率)明显高于其他转移灶。

本报告的优点是从现有转移的角度分析对pD1/pD-L1抑制剂opdivo的应答率,而不关注pD-L1表达或TMB基因突变负荷。缺点是对骨与脑转移瘤的分析不够,研究样本局限性较大。另外,只有opdivo单药和标准剂量用于有效率分析,这导致了用药灵活性的缺点。

但是,从我们实战的角度来看,战友使用O药的结果是相当一致的,这是本研究的价值所在

实战中发现opdivo(o药)合用对原发性肿瘤及无其他转移的患者有较高的受益率。这一类型说明患者肿瘤微环境趋于“热”,免疫监测能力占主导地位,免疫抑制能力小,对pD1/pD-L1抑制剂opdivo(o药)联合用药(非单药)易产生反应。

实战发现:对原发性肿瘤和淋巴结转移患者,联合应用opdivo(o药)的受益率很高。提示患者肿瘤微环境“热”,免疫监测力活性高,免疫抑制力小,易对pD1/pD-L1抑制剂opdivo(o药)联合用药(非单药)产生反应。另外,淋巴结是人体免疫细胞的集中地,大量的免疫细胞聚集在这里,充分的免疫细胞活性加上药物的活化,将具有更多的优势。

实战中发现,原发肿瘤+肝转移+合并其他部位转移的患者,联合opdivo(o药)的受益率较差。结果表明,患者肿瘤微环境寒冷,免疫监视活性低,免疫抑制力强,对pD1/pD-L1抑制剂opdivo(o药)联合应用(非单药)不易产生反应。特别是在使用opdivo(o药)的过程中,要预防肝转移的爆发,提前做好计划。肝脏被认为是一种抑制性免疫调节器官,可以抑制肿瘤微环境中的免疫应答,诱导免疫耐受。一是抑制T细胞,二是激活T细胞。矛盾系统对o类药物的应答率低并不奇怪。在用药过程中,如果不能很好地预防疾病的爆发和发展,就有可能出现病情加重的情况。

实战中发现,原发灶+多发性脑骨转移或双侧肺转移+多发性脑骨转移患者联合应用opdivo(o药)的受益率较低。结果表明,患者肿瘤微环境寒冷,免疫监视活性低,免疫抑制力强,对pD1/pD-L1抑制剂opdivo(o药)联合应用(非单药)不易产生反应。

再回到实战的重点:我们认为,多器官转移的晚期肺癌患者能否对pD1/pD-L1抑制剂opdivo(欧狄沃)产生应答,取决于患者是否进入或进入全身炎症(恶病质)阶段、使用过程中的血象、使用时间、免疫状态等改善肿瘤微环境的方法(放疗和化疗,其他方法)第二个是opdivo(欧狄沃)的联合是否合理,这是pD1/pD-L1抑制剂opdivo联合(非单药)疗效的关键因素。但遗憾的是,本研究报告没有更多的研究和帮助价值(详情请参阅下面的蓝色文章标题)

以上参考文献为:肿瘤免疫微环境与nivolumab在EGFR突变阳性非小细胞肺癌中的作用基于EGFR-TKI治疗过程中疾病进展后T790M的状态,少量表达pD-1的肿瘤膨胀性免疫细胞的存在是治疗后挽救性化疗反应改善的潜在预测因子nivolumab治疗非小细胞肺癌:探索性病例系列、《非小细胞肺癌患者对nivolumab的器官特异性反应》

这份年度总结报告实际上是总结了21世纪在2019年跟踪历届战友工作中新的实践经验的得失,如21世纪首创的贝伐单抗小剂量组合应用、T790M阴性反应等,21靶向旋转法抑制pik3-akt-mtor信号通路的最新进展,以及建立低剂量pD1/pD-L1抑制剂opdivo(欧狄沃)组合的实践经验总结,这些都是在至少3-5年随访成败的基础上完成的,其中验证了21条:从2014年抗癌观念的转变到2019年大量随访成败的梳理与分析再到2019年的实际应用,这一过程历时5年,数以万计勇敢的基层肺癌患者完成。没有上述基础和支持,我们无法完成2019年度癌症报告。

2019年,我们将把“21靶向旋转+肿瘤微环境改善(重塑)”的抗癌战略战术提升到一个新的体系高度,成功编写“肺癌抗癌体系十章”,供更多患者参考。我们希望有抗癌的参考价值,希望不负众望,不敢不负众望(点击下面的蓝色文章阅读第1-10条)

靶向旋转不仅是中国独特的基层肺癌实践经验的心血和希望,也是当今“21靶向旋转+肿瘤微环境改善(重塑)”抗癌体系的基石和灵魂。但我们清楚地知道如何成功地改善(重塑)癌症患者的肿瘤微环境,从“冷”到“热”,让更多的肺癌患者从新的免疫药物组合中获益,进而提高无进展生存率(pFS)和总生存率(OS),这既是当前世界医学主流和基层的研究热点,也是未来世界医学主流和基层的研究重点和方向。

毫无疑问,癌症治疗的未来只在于癌症患者的肿瘤微环境能否得到重新改善(重塑)的方向。

这篇文章完成于2020年1月23日,中国新年的前一天。非常感谢2019年21个月来无数医生、患者和家属的支持,特别是中国三大医院广东齐福医院的支持,以及战友家属华华博士对全球肺癌研究档案的免费支持,以及去澳门接受低剂量pD1治疗的上海患者家属弗洛拉的无私分享和支持。

这也是防治“新冠状病毒”战役的时机。上个月,我刚做完。除提醒肺癌战友注意炎症外,还要积极响应当地医院和卫生部的号召和行动,做到及时预防、及时控制、积极配合、团结一致,切实履行对自己和社会的责任。在一个特殊的时刻,我们必须相信,我们已经战胜了癌症和非典,我们将能够克服这次出现的任何疾病和困难。